“膳食纤维，啤酒和肠道微生物”—可溶性纤维的阴暗面
景杰生物/报道
编者按：七月流火，黑豹乐队的鼓手很应景地用泡枸杞喝热水。有人看到后感慨，当年铁汉一般的摇滚歌手到了中年也要养生了，于是把这个泡着枸杞的保温杯照片传到互联网，一度成为网络热点，引发大家对养生的讨论。
其实养生并不是国人中独有的现象，放之全球皆是如此，只不过其它国家不冠以“养生”之名而行其实。在美国，大概有一半的成人使用膳食补充剂（dietary supplements）。该类产品在销售额估计高达370亿美元，且还在持续增加。这些产品多是和健康相关的某一类或几类成分：维生素、抗氧化剂、植物提取物等。理想很美好，但是现实却很残酷：尽管大家用这些产品是为了让自己更健康，每年还是有不少消费者还是因为使用不当而导致副作用，而且医学界对这些产品是否有效颇有争议。
可溶性纤维是膳食补充剂的一种，被认为是益生元而有助于改善肠道菌群，还能限制脂肪和糖类在小肠的吸收而预防心血管疾病。但是最近，美国的研究人员在著名期刊Cell发表其研究成果，不恰当的使用可溶性纤维在小鼠中可以导致胆汁郁积性肝癌[1]。
与此同时，著名的期刊Cell Metabolism也对该成果进行专题评述[2]。
我们认为虽然这篇Cell的实验条件比较极端，而且小鼠上的结果不一定能用于人体，但是也还是可以给予我们警醒：凡事皆有利弊。市场上那些被吹嘘为百利而无一害的保健品，其实要么是神药，要么就是毒药，而且后者的概率大一些。
很多家长担心小朋友瞎吃零食，但是我对此却毫不担心。不是因为别的，因为我们家小朋友对鸡蛋和花生都过敏，因此仅这两项就能够排除市面上绝大部分的零食。但是有的时候觉得没有零食吃的小孩非常可怜，所以偶尔还是要挑一下小点心给小朋友，只不过在选择的时候要仔细看一下产品配方说明。最近在IKEA看到了一个很漂亮的字母饼干，和往常一样，我扫了一下产品配方。没有鸡蛋，没有花生，嗯，这个安全；没有反式脂肪酸，含糖量也不是太高，嗯还算是健康，这个可以买。
等等，含13%的菊糖（Inulin）。
咦，这个Inulin是什么？是一种代糖吗？
为什么强调其含量？是它价格很贵？就像巧克力里面强调可可粉的含量？
我用手机简单了解了Inulin是一种欧洲人常用的从植物中提取低聚糖。因为时间关系，赶紧买回来了，不过小朋友是很喜欢这个饼干。但是Inulin这个单词在我脑海中挥之不去。
在空闲下来后，我详细了解到了一些关于Inulin的知识。Inulin是一种膳食纤维。来源于植物的膳食纤维按照是否溶于水可以分为水溶性纤维、不可溶性纤维。我们常见的是不可溶性纤维，主要由植物细胞壁成分组成，通常不被肠道微生物所降解。还有一类水溶性纤维，可以溶于热水，多呈胶冻状，可以被肠道微生物所酵解。对两类纤维特点的总结如下表所示：
可溶性纤维 | 不可溶性纤维 |
主要为果胶（pectin）、半纤维素A（hemicellulose A）、菊粉（inulin） | 主要为细胞壁成分：纤维素cellulose、半纤维素B（hemicellulose B） |
溶于热水 | 不溶于热水 |
多存在在藻类、根茎类蔬菜、干果中 | 多存在果皮、谷皮、绿叶蔬菜中 |
不被小肠吸收，在大肠中被酵解，改善肠道菌群 | 不被小肠吸收，在大肠中促进结肠运动 |
阻止脂类和糖的吸收，对心脑血管有益 |
Inulin是在菊芋，菊苣等植物中富含的一类低聚糖（~15%植物鲜重），从化学组成来讲，其主链是果糖以β（1→2）相连，侧链则是葡萄糖残基以β（1→2）相连。目前认为适当补充Inulin可以有效控制血脂，降低血糖，调节肠道菌群而改善肠道健康。美国FDA和欧盟先后确认Inulin为安全物质，推荐日摄入量为15-20克，我国2009年也批准Inulin为新资源食品。目前其市场规模约24亿美元。
偶然间我注意到Cell上刚推出的，关于长期摄入Inulin导致小鼠肝癌的这篇研究。其实研究人员最开始并不是想研究Inulin和肝癌的关系。他们开始是研究TLR5（Toll-like receptor 5） 对小鼠肠道菌群的调控。
TLR5敲除小鼠（T5KO）表现为代谢紊乱，因为有报道称Inulin在大肠中经酵解为短链脂肪酸SCFA（short-chain fatty acids），而SCFA有调控肠道微生物菌群，促进抗炎T细胞分化等作用。因此他们认为给T5KO小鼠喂饲Inulin可能会改善其代谢紊乱。结果也的确如此，然而研究人员对小鼠抽血进行血检时发现，部分小鼠血清呈亮黄色，这引起他们的注意，这些小鼠出了什么问题？于是Inulin导致肝癌的故事才刚刚解开了帷幕。
研究人员发现，这些异常血清中的黄色源于升高的结合型胆红素（conjugated bilirubin），暗示小鼠肝细胞处理后的胆红素从胆道排泄发生了障碍。研究人员于是持续用inulin喂饲小鼠长达半年，发现约40%的T5KO小鼠中出现多结节性肝癌（multinodular hepatocellular carcinoma，HCC）。有意思的是，在患HCC的小鼠中，雄性患病比例是雌性的两倍，这个和人类中男性HCC患者多于女性患者一致。当然inulin导致的HCC并不是依赖T5KO，更多的是依赖MyD88。
Inu-NB（inulin喂饲，bilirubin含量的正常小鼠）；Inu-HB（inulin喂饲，bilirubin含量高的小鼠）。
随后研究人员分析其它几类可溶性纤维是否会促进HCC，结果发现galacturonate型pectin，fructooligosaccharides这些可溶性纤维都可以导致T5KO小鼠产生HCC。
上述研究的对象是T5KO小鼠，那么inulin对普通小鼠有类似的效果么？考虑到T5KO小鼠代谢紊乱，而目前西方国家民众多以不健康的高脂类饮食（HFD，high-fat diet），这类饮食容易导致代谢紊乱。因此研究人员对普通小鼠饲以高脂类饮食，外加inulin，结果约10%的WT小鼠中出现bilirubin升高，免疫组化证实肝脏出现肿瘤。HFD+inulin较正常饮食+inulin的T5KO小鼠，肝癌比例为65%：40%，可见代谢紊乱对肝癌进程中扮演的角色。
HFD-Cellu（高脂+纤维素喂饲小鼠）；HFD-Inu（高脂+inulin喂饲小鼠）；
HFD-Inu-NB（高脂+inulin喂饲，bilirubin含量正常的小鼠）；
HFD-Inu-HB（高脂+inulin喂饲，bilirubin含量高的小鼠）。
利用宏基因组测序，研究人员发现T5KO 癌变小鼠肠道菌紊乱，参与纤维发酵的菌群种类增加。已知纤维发酵的活性产物是丁酸，该化合物可以影响细胞癌变。研究人员长期（9个月）给小鼠喂饲高剂量丁酸（100mM），发现超过一半小鼠胆红素升高，虽然出现感纤维化，但没有观察到肿瘤出现，暗示除了丁酸外还有其它物质参与HCC的形成。
接下来研究人员利用蛋白质组学分析高胆红素小鼠肝脏中蛋白的变化，发现Lcn2蛋白含量升高，反映肝脏处于炎症的状态；同时肿瘤抑制蛋白glycine N-methyltransferase（GNMT）的显著下调，也暗示肝脏功能的恶化。
研究人员猜测抑制inulin在肠道的酵解可能会一定程度减缓HCC的进程。研究人员利用化合物metronidazole抑制产丁酸菌的繁殖，结果证实其猜想。啤酒花是啤酒生产中的重要原料，其除了赋予啤酒特殊的风味外，里面的beta-acid可以抑制导致啤酒变质的微生物的生长。结果表明极低浓度的beta-acid（20ppm）即可有效抑制HCC的产生。相信啤酒厂商应该很喜欢这个结论。
本研究表明，普遍认为对机体健康有益的可溶性纤维，如果不合理食用或许对机体有害，长期、过量食用，同时伴随高脂饮食，可能会导致肠道菌群发生了改变，严重的可能会诱发肝癌等严重疾病。
1，健康身体离不开合理均衡的饮食，饮食结构多样化，纤维来源多样化，肠道功能正常化。长期偏食对健康是不利的。
2，啤酒虽好，但是也不要贪杯。
当然我们也不要盲目恐慌，因为：
1， 本文中用T5KO小鼠，其对inulin更敏感；
2， 小鼠喂饲inulin长达6个月产生肝癌。要知道一般小鼠寿命不到20个月，这个周期太久；
3， 一般人没有机会这么久，吃这么多的可溶性纤维；
当然作者没有提到，SCFA代谢产物，如乙酸、丁酸在体内会对蛋白质进行翻译后修饰，其中对组蛋白的修饰可以影响基因的表达调控，这方面的研究近期陆续得到报道。我们相信随着研究的深入，肠道菌-代谢-蛋白质翻译后修饰-表观遗传学这方面的研究越来越多，我们对生命的了解也会更加透彻。
参考文献：
【1】 Vishal Singh, et al., (2018), Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer, Cell.
【2】 Suchira Gallage, et al., (2018), When Soluble Fibers Meet Hepatocellular Carcinoma:The Dark Side of Fermentation. Cell Metabolism.
本文由景杰生物学术团队原创，欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿、等其他合作需求，请添加微信ptm-market咨询。
代谢调控与微生物：蛋白质琥珀酰化修饰揭示结核杆菌代谢调控
微生物与耐药性：蛋白质组学如何破解铜绿假单胞菌耐药性机制？
肠道微生物与酰化修饰：肠道微生物代谢脂肪酸调控表皮细胞组蛋白巴豆酰化
病原菌与免疫：Molecular Cell：泛素化修饰组学揭示病原菌侵染宿主的全新分子机制
蛋白基因组学：蛋白基因组学又一力作，葛峰课题组绘制模式硅藻的蛋白质组精细图谱
精准医学与蛋白组学
海量文献解读
行业前沿报导
关注/投稿
随时享受科技服务